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La piste inédite des protéasomes dans les tauopathies

29/05/2016

Une étude américaine de la Columbia University publiée dans la revue Nature Medicine avec le soutien des National Institutes of Health (NIH) suggère que les processus neuro-dégénératifs liés à l’accumulation de protéine tau (les tauopathies) pourraient tirer bénéfice d’une intervention précoce au niveau du système de protéasome UPS (Ubiquitin Proteasome System). Les protéasomes sont des organites de dégradation intra-cellulaire qui pourraient être un levier jusqu’ici inexploré pour inverser la maladie d'Alzheimer. Les chercheurs montrent comment ces organites sont altérés et effondrés au cours de la maladie. Un cercle vicieux se met alors en place : l’augmentation du taux de protéines non dégradées devient toxique, engorge les protéasomes restants et entraîne la mort neuronale.

Selon l’équipe dirigée par l’auteur senior, Dr Karen Duff, il serait possible de prévenir la démence et de réduire l’atteinte cérébrale en agissant à un stade précoce. Les protéasomes sont des petites machines à enzymes qui dégradent les protéines endommagées en petits fragments, que la cellule recycle pour en produire de nouvelles. Pour comprendre comment les troubles neurodégénératifs altèrent les protéasomes, les chercheurs ont fait le choix de se concentrer sur la protéine tau, une protéine de structure qui s’accumule en amas. Cette dégénérescence neurofibrillaire est commune à toutes les tauopathies, dont la maladie d’Alzheimer. Plus le taux de protéine tau anormale augmente, plus l’activité des protéasomes diminue, c’est le point de départ des travaux des chercheurs.

Les scientifiques ont ensuite apporté la preuve qu’il était possible d’agir au niveau des protéasomes pour influer sur l’évolution de la maladie. In vivo et sur des coupes cérébrales chez la souris, ils ont testé avec succès le rolipram, un antidépresseur non utilisé en raison de sa toxicité, qui a un effet protecteur envers les protéasomes via une augmentation de l’AMP cyclique (inhibiteur de PDE4).

L’administration à un stade précoce a permis d’augmenter l’activité des protéasomes, de diminuer l’accumulation de protéine tau et de prévenir des troubles de la mémoire. En revanche, à un stade plus avancé, aucun effet n’a été observé chez les rongeurs.

Pour le premier auteur, le Dr Natura Myeku, il ne s’agit pas d’utiliser en pratique l’antidépresseur mais de chercher dans cette voie une autre molécule mieux tolérée, l'un des objectifs auquels travaille actuellement l’équipe des Drs Myeku et Duff est l’augmentation de l’AMP cyclique qui est une stratégie pharmaceutique qui vaut le coup de poursuivre. L’idée n’est pas d’appliquer immédiatement le rolipram en clinique mais de chercher des médicaments de mécanisme similaire.  Mais ces derniers voient plus loin.

Le Dr Duff conclut que « Les protéasomes que nous étudions dégradent aussi des protéines associées de nombreuses autres maladies neurodégénératives, comme la maladie de Parkinson, la maladie d’Huntington, la démence fronto-temporale et la sclérose latérale amyotrophique. Nous espérons pouvoir appliquer ces résultats à d’autres maladies avec accumulation de protéines ».

Source : Le Blog Retraite Sereine


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